albisteak

Onkologiako ikerketan, emaitza konposatuen neurriak, hala nola progresio gabeko biziraupena (PFS) eta gaixotasun gabeko biziraupena (DFS), gero eta gehiago ordezkatzen ari dira biziraupen orokorraren (OS) amaiera-puntu tradizionalak, eta AEBetako Elikagai eta Sendagaien Administrazioak (FDA) eta Europako Sendagaien Agentziak (EMA) sendagaiak onartzeko entsegu-oinarri gakoa bihurtu dira. Neurri hauek entsegu klinikoen eraginkortasuna hobetzen dute eta kostuak murrizten dituzte hainbat gertaera (adibidez, tumorearen hazkundea, gaixotasun berria, heriotza, etab.) gertaera arteko amaiera-puntu bakar batean konbinatuz, baina arazoak ere sortzen dituzte.

Tumoreen aurkako entsegu klinikoen amaiera-puntuen aldaketak

1970eko hamarkadan, FDAk erantzun objektiboaren tasa (ORR) erabili zuen minbiziaren aurkako sendagaiak onartzerakoan. 1980ko hamarkadara arte ez zuten Onkologiako Sendagaien Aholku Batzordeak (ODAC) eta FDAk onartu biziraupenean, bizi-kalitatean, funtzio fisikoan eta tumoreekin lotutako sintomen hobekuntzak ez zirela ORR korrelazioekin bat datozenak. Onkologiako entsegu klinikoetan, OS amaiera kliniko hobea da onura kliniko zuzena neurtzeko. Hala ere, ORR amaiera kliniko alternatibo ohikoa izaten jarraitzen du minbiziaren aurkako sendagaien onarpen bizkortua aztertzerakoan. Tumore errefraktarioak dituzten pazienteen beso bakarreko entseguetan, ORR ere bereziki hartzen da kontuan amaiera kliniko nagusi gisa.

1990 eta 1999 artean, FDAk onartutako minbiziaren aurkako sendagaien saiakuntzen % 30ek OS erabili zuten helburu kliniko nagusi gisa. Terapia zuzenduak eboluzionatu ahala, minbiziaren aurkako sendagaiak ebaluatzeko erabiltzen diren helburu kliniko nagusiak ere aldatu egin dira. 2006 eta 2011 artean, kopuru hori % 14,5era jaitsi zen. OS helburu nagusi gisa duten saiakuntza klinikoen kopurua gutxitu ahala, PFS eta DFS bezalako helburu konposatuen erabilera maizago bihurtu da. Finantzaketa eta denbora mugak dira aldaketa hori bultzatzen dutenak, OSk PFS eta DFS baino saiakuntza luzeagoak eta paziente gehiago behar baititu. 2010 eta 2020 artean, onkologiako ausazko kontrolatutako saiakuntzen (RCTS) % 42k PFS dute helburu nagusi gisa. FDAk 2008 eta 2012 artean onartutako tumorearen aurkako sendagaien % 67 amaiera-puntu alternatiboetan oinarritu ziren, eta horietatik % 31 PFS edo DFSn oinarritu ziren. FDAk orain aitortzen ditu DFS eta PFSren onura klinikoak eta baimentzen du arauzko baimena bilatzen duten entseguetan amaiera-puntu nagusi gisa erabiltzea. FDAk ere iragarri du PFS eta beste amaiera-puntu alternatibo batzuk erabil daitezkeela gaixotasun larrietarako edo bizitza arriskuan jartzen duten sendagaien onarpena bizkortzeko.

Amaierako puntuak ez dira terapia berriak garatzen diren heinean bakarrik eboluzionatuko, baita irudigintza eta laborategiko probak egiteko metodoak hobetzen diren heinean ere. Horren erakusgarri da Osasunaren Mundu Erakundearen (OME) irizpideak Tumore Solidoen Eraginkortasunaren Ebaluaziorako RECIST irizpideekin (RECIST) ordezkatzea. Klinikoek tumoreei buruz gehiago ikasten duten heinean, etorkizunean egonkortzat jotzen ziren pazienteek mikrometastasiak izan ditzakete. Etorkizunean, baliteke amaiera-puntu batzuk ez aplikatzea, eta amaiera-puntu berriak agertzea sendagaien onarpena modu seguruan bizkortzeko. Immunoterapiaren gorakadak, adibidez, ebaluazio-jarraibide berriak garatzea ekarri du, hala nola irRECIST eta iRECIST.

Amaierako puntu konposatuaren ikuspegi orokorra

Amaierako puntu konposatuak asko erabiltzen dira ikerketa klinikoetan, batez ere onkologian eta kardiologian. Amaierako puntu konposatuek potentzia estatistikoa hobetzen dute gertaeren kopurua handituz, beharrezko laginaren tamaina, jarraipen-denbora eta finantzaketa murriztuz.
Kardiologian gehien erabiltzen den amaiera-puntu konposatua gertaera kardiobaskular kaltegarri nagusiak (MACE) dira. Onkologian, PFS eta DFS askotan erabiltzen dira biziraupen orokorraren (OS) ordezko gisa. PFS ausazko esleipenetik gaixotasunaren progresioa edo heriotza arteko denbora bezala definitzen da. Tumore solidoen progresioa normalean RECIST 1.1 jarraibideen arabera definitzen da, lesio berrien presentzia eta lesio hartzaileen handitzea barne. Gertaerarik gabeko biziraupena (EFS), DFS eta errepikapenik gabeko biziraupena (RFS) ere amaiera-puntu konposatu ohikoak dira. EFS terapia neoadjuvantearen entseguetan erabiltzen da, eta DFS terapia adjuvantearen ikerketa klinikoetan.

Terapia ezberdinen efektu desberdinak konposatuen amaiera-puntuetan

Emaitza konposatuak soilik jakinarazteak tratamenduaren efektua osagai-gertaera bakoitzari aplikatzen zaiola pentsatzera eraman dezake, eta hori ez da nahitaez egia. Amaierako puntu konposatuen erabileran oinarrizko hipotesi bat da tratamenduak osagaiak modu berean aldatuko dituela. Hala ere, tumorearen aurkako terapiaren eraginak tumore primarioaren hazkundean, metastasian eta hilkortasunean batzuetan kontrako noranzkoan doaz. Adibidez, sendagai oso toxiko batek tumorearen hedapena murriztu dezake, baina hilkortasuna handitu. Hori gertatu zen mieloma anizkoitz errepikatua/errefraktarioa zuten pazienteen BELLINI entseguan, non PFS hobetu zen baina OS txikiagoa izan zen tratamenduarekin lotutako infekzio-tasa handiagoak zirela eta.

Horrez gain, datu preklinikoak daude iradokitzen dutenak tumore primarioa txikitzeko kimioterapia erabiltzeak kasu batzuetan urruneko hedapena bizkortzen duela, kimioterapiak metastasia eragiteko aukera gehiago duten zelula amak hautatzen dituelako. Norabidetasunaren hipotesia nekez beteko da amaiera-puntu konposatuan gertaera kopuru handia dagoenean, PFS, EFS eta DFS-ren definizio batzuekin gertatzen den bezala. Adibidez, zelula ama hematopoietiko alogenikoen transplante terapia-entseguek askotan heriotza, minbiziaren berragerpena eta txertoaren aurkako ostalariaren gaixotasuna (GVHD) barne hartzen dituen amaiera-puntu konposatu bat erabiltzen dute, GVHD gabeko RFS (GRFS) bezala ezagutzen dena. GVHDren intzidentzia murrizten duten terapiek minbiziaren berragerpen-tasa handitu dezakete, eta alderantziz. Kasu honetan, GVHD eta berragerpen-tasak bereiz aztertu behar dira tratamenduaren arrisku-onura erlazioa zehatz-mehatz neurtzeko.

Emaitza konplexuetarako gertaeren tasa desberdinak aldizka jakinarazteak tratamenduak osagai bakoitzean dituen efektuak norabide berean daudela ziurtatzen du; edozein "heterogeneotasun kualitatibo" (hau da, norabidetasun-desberdintasunek) amaiera-puntu konposatuen erabilera eraginkorra ez izatera eramaten dute.

EMAk gomendatzen du “gertaera mota indibidualen analisi indibiduala egitea, laburpen-taula deskribatzaileak erabiliz eta, hala badagokio, arrisku lehiakorraren analisia erabiliz, tratamenduak gertaera bakoitzean duen eragina aztertzeko”. Hala ere, ikerketa askoren potentzia estatistiko nahikorik ez dagoenez, ezin izan dira detektatu gertaera osagaien arteko desberdintasun esanguratsuak emaitza konposatuetan.

Gardentasun falta amaierako gertakari konposatuen berri ematean

Kardiologia-entseguetan, ohikoa da gertaera osagai bakoitzaren intzidentzia (hala nola, iktusa, miokardioko infartua, ospitaleratzea eta heriotza) MACE amaiera-puntu konposatuarekin batera ematea. Hala ere, onkologia-entsegu klinikoetako PFS eta beste amaiera-puntu konposatu batzuetarako, irizpide hau ez da aplikatzen. Bost onkologia-aldizkari nagusitan argitaratutako 10 ikerketa berriren analisi batek, PFS amaiera-puntu gisa erabili zutenek, aurkitu zuen hiruk bakarrik (% 6) jakinarazi zituztela gaixotasunaren progresioaren heriotzak eta gertaerak; Ikerketa bakar batek bereizi zituen progresio lokala eta metastasi urruna. Horrez gain, ikerketa batek bereizi zituen progresio lokala eta urruna, baina ez zuen eman gaixotasuna aurrera egin aurretiko heriotzen kopurua.

Kardiologian eta onkologian amaiera-puntu konposatuen berri emateko estandarren arteko desberdintasunen arrazoiak ez daude argi. Aukera bat da PFS eta DFS bezalako amaiera-puntu konposatuak eraginkortasun-adierazleak izatea. MACE segurtasun-emaitzetatik sortu zen eta lehen aldiz koronario-interbentzio perkutaneoaren konplikazioen azterketan erabili zen. Arautze-agentziek estandar altuak dituzte segurtasun-emaitzen berri emateko, beraz, beharrezkoa da entsegu klinikoetan gertakari kaltegarrien dokumentazio zehatza. MACE eraginkortasunaren amaiera-puntu gisa asko erabili zenean, gertakari bakoitzaren kantitateak ematea ohiko praktika bihurtu zen. Txosten-estandar desberdinen beste arrazoi bat da PFS antzeko gertaeren bildumatzat hartzen dela, eta MACE, berriz, gertaera desberdinen bildumatzat hartzen dela (adibidez, iktusa vs. miokardio-infartua). Hala ere, tumore-hazkunde primarioa eta urruneko metastasiak nabarmen desberdinak dira, batez ere eragin klinikoari dagokionez. Azalpen horiek guztiak espekulatiboak dira, baina, jakina, horietako batek ere ez du justifikatzen txosten osatugabea. Amaiera-puntu konposatuak erabiltzen dituzten onkologia-entseguetarako, batez ere amaiera-puntu konposatua amaiera-puntu nagusia denean edo arautze-helburuetarako erabiltzen denean, eta amaiera-puntu konposatua bigarren mailako amaiera-puntu gisa dagoenean, gertakarien osagaien berri ematea arau bihurtu behar da.