albisteak

Txerto bat egiteko lana esker txarrekoa dela esaten da askotan. Bill Foege-ren hitzetan, munduko osasun publikoko mediku onenetako bat, “Inork ez dizu eskertuko inoiz ez zekien gaixotasun batetik salbatu izana”.

Baina osasun publikoko medikuek argudiatzen dute inbertsioaren itzulera oso handia dela, txertoek heriotza eta ezintasuna saihesten baitute, batez ere haurren kasuan. Beraz, zergatik ez ditugu txertoak egiten txerto bidez prebeni daitezkeen gaixotasun gehiagotarako? Arrazoia da txertoak eraginkorrak eta seguruak izan behar direla pertsona osasuntsuetan erabili ahal izateko, eta horrek txertoen garapen prozesua luzea eta zailtzen du.

2020 baino lehen, hasierako kontzepziotik txertoen lizentziara arteko batez besteko denbora 10-15 urte bitartekoa zen, eta denborarik laburrena lau urtekoa izan zen (parotitisaren txertoa). Beraz, COVID-19 txerto bat 11 hilabetetan garatzea balentria apartekoa da, txerto-plataforma berrietan egindako oinarrizko ikerketari esker posible egin dena, batez ere mRNA-ri buruz. Horien artean, bereziki garrantzitsuak dira Drew Weissman eta Katalin Kariko doktorearen ekarpenak, 2021eko Lasker Ikerketa Mediko Klinikoko Sariaren irabazleak.

Azido nukleikoen txertoen oinarrian dagoen printzipioa Watson eta Cricken lege nagusian oinarritzen da, hau da, DNA mRNA bihurtzen dela eta mRNA proteina bihurtzen dela. Duela ia 30 urte, frogatu zen DNA edo mRNA zelula edo edozein organismo bizidunetan sartzeak azido nukleikoen sekuentziek zehaztutako proteinak adieraziko zituela. Handik gutxira, azido nukleikoaren txertoaren kontzeptua balioztatu zen, DNA exogenoak adierazitako proteinek erantzun immunologiko babeslea eragiten dutela frogatu ondoren. Hala ere, DNA txertoen aplikazio errealak mugatuak izan dira, hasieran DNA giza genoman integratzearekin lotutako segurtasun-kezkak direla eta, eta geroago DNA nukleora modu eraginkorrean bidaltzeko zailtasuna dela eta.

Aldiz, mRNA, hidrolisiarekiko sentikorra izan arren, errazagoa dela dirudi manipulatzen, mRNAk zitoplasman funtzionatzen duelako eta, beraz, ez duelako azido nukleikoak nukleora eraman beharrik. Weissmanek eta Karikok hamarkadetako oinarrizko ikerketak, hasieran beren laborategian eta geroago bi bioteknologia-enpresei (Moderna eta BioNTech) lizentzia eman ondoren, mRNA txerto bat errealitate bihurtzea ekarri zuten. Zein izan zen haien arrakastaren gakoa?

Hainbat oztopo gainditu zituzten. mRNA sistema immunitarioaren jaiotzetiko ereduen ezagutza-hartzaileek ezagutzen dute (1. IRUDIA), Toll-antzeko hartzaileen familiako kideak barne (TLR3 eta TLR7/8, RNA bikoitzeko eta kate bakarreko hautematen dutenak, hurrenez hurren) eta azido erretinoikoak I genearen proteina (RIG-1) bidea eragiten du, eta horrek, aldi berean, hantura eta zelulen heriotza eragiten ditu (RIG-1 zitoplasmako ereduen ezagutza-hartzailea da, RNA bikoitzeko laburra ezagutzen du eta I motako interferona aktibatzen du, horrela sistema immunitario moldagarria aktibatuz). Beraz, mRNA animaliei injektatzeak shocka eragin dezake, eta horrek iradokitzen du gizakietan erabil daitekeen mRNA kopurua mugatua izan daitekeela albo-ondorio onartezinak saihesteko.

Hantura murrizteko moduak aztertzeko, Weissmanek eta Karikok patroien ezagutza-hartzaileek patogenoetatik eratorritako RNA eta beren RNA bereizteko modua ulertzen saiatu ziren. Zelula barneko RNA asko, hala nola erribosoma-RNA aberatsak, oso eraldatuta zeudela ikusi zuten, eta aldaketa horiek beren RNA propioei immunitate-ezagutza saihestea ahalbidetzen zietela espekulatu zuten.

Aurrerapen garrantzitsu bat Weissmanek eta Karikok frogatu zutenean mRNA pseudouridinarekin aldatzeak, ouridinaren ordez, sistema immunologikoaren aktibazioa murrizten zuela, proteinak kodetzeko gaitasuna mantenduz. Aldaketa honek proteinen ekoizpena handitzen du, mRNA aldatu gabearen 1.000 aldiz gehiago, mRNA aldatuak proteina kinasa R-ren ezagutza saihesten duelako (RNA ezagutzen duen sentsore bat, eta gero eIF-2α itzulpenaren hasierako faktorea fosforilatzen eta aktibatzen duena, horrela proteinen itzulpena geldiarazten duena). Pseudouridinaz aldatutako mRNA Moderna eta Pfizer-Biontech-ek garatutako mRNA txerto lizentziatuen oinarria da.

Azken aurrerapena mRNA hidrolisirik gabe ontziratzeko modurik onena eta zitoplasmara eramateko modurik onena zehaztea izan zen. Hainbat mRNA formulazio probatu dira beste birusen aurkako hainbat txertotan. 2017an, entsegu horien ebidentzia klinikoak erakutsi zuen mRNA txertoak lipido nanopartikulekin kapsulatzeak eta emateak immunogenizitatea hobetzen zuela, segurtasun-profil kudeagarria mantenduz.

Animaliekin egindako ikerketek erakutsi dute lipido nanopartikulak drainatze-gongoil linfatikoetako antigeno-aurkezle zelulak hartzen dituztela jomugan eta erantzuna laguntzen dutela CD4 laguntzaile T zelula folikular mota espezifikoen aktibazioa eraginez. T zelula hauek antigorputzen ekoizpena, plasma-zelulen iraupen luzeko kopurua eta B zelula helduen erantzun-maila handitu ditzakete. Gaur egun baimendutako bi COVID-19 mRNA txertoek lipido nanopartikula formulazioak erabiltzen dituzte.

Zorionez, oinarrizko ikerketan egindako aurrerapen hauek pandemia baino lehen egin ziren, eta horrek farmazia-enpresei beren arrakastan oinarritu ahal izan zien. mRNA txertoak seguruak, eraginkorrak eta masiboki ekoizten dira. mRNA txertoaren mila milioi dosi baino gehiago eman dira, eta ekoizpena 2021ean eta 2022an 2-4 mila milioi dosira handitzea funtsezkoa izango da COVID-19aren aurkako borroka globalerako. Zoritxarrez, desberdintasun handiak daude bizitzak salbatzeko tresna hauetarako sarbidean, mRNA txertoak gaur egun gehienbat errenta handiko herrialdeetan ematen baitira; eta txertoen ekoizpena bere maximora iritsi arte, desberdintasunak mantendu egingo dira.

Oro har, ARNm-k txertoen arloan egunsenti berri bat agintzen du, beste gaixotasun infekzioso batzuk prebenitzeko aukera emanez, hala nola gripearen aurkako txertoak hobetuz eta malaria, GIBa eta tuberkulosia bezalako gaixotasunen aurkako txertoak garatuz, paziente kopuru handia hiltzen dutenak eta metodo konbentzionalekin nahiko eraginkorrak ez direnak. Minbizia bezalako gaixotasunak, lehen txertoak garatzeko zailak zirela uste zenak eta txerto pertsonalizatuen beharra zegoelako, orain txertoak garatzeko kontuan hartu daitezke. ARNm-a ez da txertoei buruzkoa bakarrik. Orain arte pazienteei injektatu dizkiegun mRNAren milaka milioi dosik segurtasuna frogatu dute, beste ARN terapietarako bidea zabalduz, hala nola proteinen ordezkapena, ARN interferentzia eta CRISPR-Cas (tartean tartekatutako errepikapen palindromiko laburren multzo erregularrak eta lotutako Cas endonukrenasak) geneen edizioa. ARN iraultza hasi besterik ez zen egin.

Weissman eta Karikoren lorpen zientifikoek milioika bizitza salbatu dituzte, eta Karikoren ibilbide profesionala hunkigarria da, ez bakarra delako, unibertsala delako baizik. Ekialdeko Europako herrialde bateko herritar arrunta izanik, Estatu Batuetara emigratu zuen bere amets zientifikoak jarraitzeko, baina AEBetako behin-behineko sistemarekin, urteetako ikerketa-finantzaketa ezegonkorrekin eta mailaz jaitsiera batekin borrokatu zen. Laborategia martxan mantentzeko eta bere ikerketarekin jarraitzeko, soldata murrizketa bat onartzea ere onartu zuen. Karikoren ibilbide zientifikoa zaila izan da, akademian lan egiten duten emakume, etorkin eta gutxiengo askok ezagutzen dutena. Kariko doktorea ezagutzeko zortea izan baduzu inoiz, apaltasunaren esanahia gorpuzten du; agian bere iraganeko zailtasunek mantentzen dute lurrean.

Weissman eta Karikoren lan gogorrak eta lorpen handiek prozesu zientifikoaren alderdi guztiak ordezkatzen dituzte. Ez urratsik, ez kilometrorik. Haien lana luzea eta gogorra da, irmotasuna, jakinduria eta ikuspegia eskatzen dituena. Mundu osoko jende askok oraindik ez duela txertoetarako sarbiderik ez badu ere, COVID-19aren aurka txertatzeko zortea dugunok txertoen babes-onurak eskertzen ditugu. Zorionak bi oinarrizko zientzialariri, mRNA txertoak errealitate bihurtu dituzten lan bikainari. Beste askorekin bat egiten dut nire esker on amaigabea adierazteko.