Hiperlipidemia mistoa dentsitate baxuko lipoproteinen (LDL) eta triglizeridoetan aberatsak diren lipoproteinen plasma-maila altuek ezaugarritzen dute, eta horrek gaixotasun kardiobaskular aterosklerotikoen arriskua handitzen du paziente-populazio honetan.
ANGPTL3-k lipoproteina lipasa eta endosepiasa inhibitzen ditu, baita triglizeridoetan aberatsak diren lipoproteinen gibeleko xurgapena ere. ANGPTL3 aldaera inaktibatuaren eramaileek triglizerido, LDL kolesterol, dentsitate handiko lipoproteinen (HDL) kolesterol eta HDL ez den kolesterol maila baxuagoak zituzten, baita gaixotasun kardiobaskular aterosklerotikoen arrisku txikiagoa ere. zodasiran ANGPTL3 gibelean espresioa helburu duen RNA interferentzia txiki (RNAi) sendagai bat da.
Hiperlipidemia mistoak dentsitate baxuko lipoproteinen kolesterolaren (LDL-C) eta triglizeridoetan aberatsak diren lipoproteinen maila altuak adierazten ditu. Triglizeridoetan aberatsak diren lipoproteinek (kilomikroiak, dentsitate oso baxuko lipoproteinak (VLDL) eta hondar-kolesterola barne) zeregin garrantzitsua dute aterosklerosia garatzeko. Ez dago hiperlipidemia mistorako tratamendu eraginkorrik.
Batesek triglizerido (TG) mailak murrizten dituztela ezagutzen da, baina murrizketa mugatua da. Aldi berean, Bates barne TG jaisten duten sendagaiek (adibidez, azido azetiko eikosapentaenoikoa, etab.) ez dute eragin nabarmenik kolesterol maila altuak eragindako aterosklerosia izateko arriskuan. Gainera, estatinak hartzen ari diren pazienteekin egindako aurreko ikerketek erakutsi dute TG jaisten duten sendagaien konbinazioek ez dutela gertaera kardiobaskularrak izateko arriskua murrizten. Faktore hauek oso zailtzen dute hiperlipidemia mistoaren tratamendua.
ANGPTL3-k (angiopoietina-antzeko 3 proteina) lipidoen eta lipoproteinen metabolismoa erregulatzen du, TG eta dentsitate handiko lipoproteina ez den kolesterola (HDL-C) barne, lipoproteina lipasa, endosepiasa eta dentsitate baxuko lipoproteina (LDL) hartzaileen menpeko gibeleko lipoproteinen xurgapena modu itzulgarrian inhibituz. Ikusi da ANGPTL3 inaktibazio aldaerak lipoproteina lipasa eta endosepiasa jarduera handitzen duela, eta horrek, aldi berean, plasmako lipoproteina maila baxuak eragiten dituela kasu gehienetan. Horien artean, triglizeridoetan aberatsak diren lipoproteinak (hau da, kilomikroiak, hondar kolesterola, VLDL, dentsitate ertaineko lipoproteina [IDL]), LDL, dentsitate handiko lipoproteina (HDL), lipoproteina (a) eta haien kolesterol osagaiak daude. Aldaera hau daramaten pertsona heterozigotoek % 40 inguru gutxiago dute aterosklerosia izateko arriskua, eta ez da fenotipo kliniko kaltegarririk aurkitu. ANGPTL3 gibelean adierazten da, eta bere mRNAri zuzendutako geneen isilarazteko terapiak, RNA interferentzial txikiko (siRNA) drogak bezala ezagutzen direnak, hiperlipidemiaren aurkako tratamendu hibrido itxaropentsua dira.
2024ko irailaren 12an, New England Journal of Medicine (NEJM) aldizkariak ARCHES 2 ikerketa bat argitaratu zuen, eta bertan baieztatu zen zodasiran siRNA sendagaiak TG mailak nabarmen murrizten zituela hiperlipidemia mistoa zuten pazienteetan [1]. ARCHES-2 itsu bikoitzeko plazebo-kontrolatutako dosi-tartearen esplorazioko 2b faseko saiakuntza bat da. Guztira 204 hiperlipidemia mistoa zuten paziente (baraurik TG mailak 150-499 mg/dL, LDL-C mailak ≥70 mg/dL edo ez-HDL-C mailak ≥100 mg/dL) matrikulatu ziren. Zodasiran 50 mg-ko taldean, 100 mg-ko taldean, 200 mg-ko taldean eta plazebo kontrol taldean banatu ziren. Pazienteek azalpeko injekzioak jaso zituzten 1. eta 12. astean, eta jarraipen-profilaxia jaso zuten 36. astera arte.
Amaierako helburu nagusia TG-ren ehuneko aldaketa izan zen oinarrizko mailatik 24. astera arte. Ikerketak aurkitu zuen 24. asterako zodasiran taldeko TG mailak nabarmen murriztu zirela dosiaren araberako moduan (dosi talde bakoitzeko TG mailak 51, 57 eta 63 puntu portzentual murriztu ziren, hurrenez hurren, plazebo taldekoekin alderatuta) (P<0,001 konparazio guztietarako). ANGPTL3 ere 54 puntu portzentual, 70 puntu portzentual eta 74 puntu portzentual jaitsi zen, hurrenez hurren. HDL-C ez den mailak 29 puntu portzentual, 29 puntu portzentual eta 36 puntu portzentual jaitsi ziren, apolipoproteina B mailak 19 puntu portzentual, 15 puntu portzentual eta 22 puntu portzentual jaitsi ziren, eta LDL-C mailak 16 puntu portzentual, 14 puntu portzentual eta 20 puntu portzentual jaitsi ziren, hurrenez hurren, eta emaitza hauek 36. astera arte iraun zuten. 24. astean, zodasiran...
200 mg-ko taldeko pazienteen % 88an, baraurik dauden TG-ak tarte normalera jaitsi ziren.
1. eta 12. egunetako gezi gorriek zodasiran edo plazeboaren administrazioa adierazten dute.
Baraualdian TG mailak normaltasunera jaitsi ziren 24. astean (150
mg/dL edo gutxiago)
Zutabe bakoitzak paziente bat ordezkatzen du.
Ikerketak ere ikusi zuen *zotasiran* segurua zela dosi-talde guztietan, 2 pazientek bakarrik utzi baitzuten ikerketa gertakari kaltegarrien ondorioz (1 plazebo-taldean eta 100 mg-ko *zotasiran* taldean). Zotasiran taldeko gertakari kaltegarri larri guztiak sendatu ziren ikerketaren amaieran, eta heriotza bat izan zen plazebo-taldean. Kezkagarria izan zen gertakari kaltegarri bakarra HBA1c-ren igoera izan zen 200 mg-ko *zotasiran* taldean plazeboarekin alderatuta (oinarrizko mailatik 24. asterako batez besteko aldaketa [± SD], % 0,38 ± 0,66 vs. % -0,03 ± 0,88 aurretik diabetesa zuten pazienteetan). Diabetesarik gabeko pazienteak % 0,12 ± 0,19 vs. % -0,03 ± 0,19 izan ziren.
Bereziki, ikerketako ia paziente guztiak (% 96) estatinekin tratatzen ari ziren (horietako % 37 estatina dosi altukoak ziren), % 1 proproteina bihurtzen duen entzima subtilisina 9 inhibitzaile batekin (PCSK9i) tratatzen ari ziren, eta % 21 fibratoekin tratatzen ari ziren. Beraz, zodasiran gehitzeak egungo tratamendu-erregimen konbentzionalean oinarrituta lipidoak jaisteko efektu nabarmenak lortzen jarraitzen du, eta horrek etorkizunean hiperlipidemia mistoa tratatzeko erregimen berri bat eskaintzen du.
24. astean, ikerketan hartutako 200 mg-ko zotasiran dosi maximoak kolesterol hondar mailak 34,4 mg/dL murriztu zituen plazeboarekin alderatuta. Gaur egungo ereduetan oinarrituta, murrizketa honek bihotzeko gertakari kaltegarri nagusiak % 20 murriztea espero da. Zodasiranak lipoproteina osagai guztientzat monoterapia gisa erabiltzeko potentziala du, pazienteen gertakari kardiobaskularrak izateko arriskua murrizteko. Beraz, ikerketa gehiago behar dira sendagai honek gaixotasun aterosklerotikoa murrizteko duen potentziala zehazteko.
NEJM aldizkarian aldi berean argitaratu zen 2b Faseko MUIR ikerketa itsu bikoitzeko, ausazko eta plazebo-kontrolatuak beste siRNA sendagai bat erabili zuen hiperlipidemia mistoa tratatzeko [2]. Plozasiran APOC3ren adierazpena murrizteko diseinatuta dago, apolipoproteina C3 (APOC3) kodetzen duen genea, TG metabolismoaren erregulatzaile bat, gibelean, eta horrela TG eta hondar kolesterol mailak murriztuz. Ikerketan TG eta hondar kolesterol mailen murrizketak ARCHES-2 ikerketan aurkitutakoen antzekoak izan ziren. Beraz, espekulatzen da hiperlipidemia mistoa duten pazienteetan bi sendagaiek antzeko efektuak dituztela triglizeridoetan aberatsak diren lipoproteinen eta hondar kolesterolaren maila murrizteko.
Bi siRNA ikerketen emaitzek erakusten dute hau oso sendagai klase itxaropentsua dela, hiperlipidemia mistoa tratatzeko aukera berriak ekarriko dituena eta pazienteen emaitza kardiobaskularrak hobetuko dituena.
Argitaratze data: 2024ko irailaren 15a