Nahiko arraroa den arren, lisosomen biltegiratzearen intzidentzia orokorra 5.000 jaiotza bizidunetik 1ekoa da gutxi gorabehera. Gainera, ezagutzen diren ia 70 lisosomen biltegiratze-nahasmenduetatik, % 70ek nerbio-sistema zentralari eragiten diote. Gene bakarreko nahasmendu hauek lisosomen disfuntzioa eragiten dute, eta ondorioz, ezegonkortasun metabolikoa, rapamizinaren ugaztunen proteina diserrekulazioa (mTOR, normalean hantura inhibitzen duena), autofagia narriadura eta nerbio-zelulen heriotza. Lisosomen biltegiratze-gaixotasunaren oinarrizko mekanismo patologikoei zuzendutako hainbat terapia onartu dira edo garatzen ari dira, besteak beste, entzima ordezkatzeko terapia, substratu murrizketa terapia, chaperona molekularreko terapia, gene-terapia, geneen edizioa eta terapia neurobabeslea.
Niemann-Pick gaixotasuna C motakoa lisosoma-zelulen kolesterol-garraioaren biltegiratze-nahasmendu bat da, NPC1 (% 95) edo NPC2 (% 5) genetan mutazio bialelikoek eragindakoa. Niemann-Pick gaixotasunaren C motako sintomak haurtzaroan gainbehera neurologiko azkarra eta hilgarria dira, eta gaztetasun berantiarreko, gaztetasuneko eta helduaroko formen artean esplenomegalia, begirada supranuklearreko paralisia eta zerebeloko ataxia, disartikulazioa eta dementzia progresiboa daude.
Aldizkariaren ale honetan, Bremova-Ertl et al.-ek plazebo-kontrolatutako gurutzaketa-entsegu bikoitz itsu baten emaitzak aurkezten dituzte. Entseguak N-azetil-L-leuzina (NALL) aminoazidoen analogoa den neurobabesle potentzial bat erabili zuen Niemann-Pick C motako gaixotasuna tratatzeko. 60 nerabe eta heldu paziente sintomatiko errekrutatu zituzten eta emaitzek hobekuntza nabarmena erakutsi zuten Ataxia Ebaluazio eta Balorazio Eskalaren puntuazio osoan (amaiera nagusia).
N-azetil-DL-leuzinaren (Tanganil) entsegu klinikoak, NALL eta n-azetil-D-leuzinaren errezemiko bat, esperientziak bultzatutakoak dirudite neurri handi batean: ekintza-mekanismoa ez da argitu. N-azetil-dl-leuzina bertigo akutua tratatzeko onartu da 1950eko hamarkadaz geroztik; Animalia-ereduek iradokitzen dute sendagaiak neurona bestibular medialen gehiegizko polarizazioa eta despolarizazioa berriro orekatuz funtzionatzen duela. Ondoren, Strupp et al.-ek epe laburreko ikerketa baten emaitzak jakinarazi zituzten, non hainbat etiologiako ataxia zerebelo degeneratiboa zuten 13 pazienteen sintomen hobekuntzak ikusi zituzten, eta aurkikuntza horiek sendagaia berriro aztertzeko interesa piztu zuten.
N-azetil-DL-leuzinak nerbio-funtzioa hobetzeko mekanismoa ez dago oraindik argi, baina bi sagu-eredutan egindako aurkikuntzek, bata Niemann-Pick gaixotasun C motakoa eta bestea GM2 gangliosidoen biltegiratze-nahasmenduaren O aldaera (Sandhoff gaixotasuna), beste gaixotasun lisosomal neurodegeneratibo bat, NALLera arreta jartzera bultzatu dute. Zehazki, n-azetil-DL-leuzinarekin edo NALLekin (L-enantiomeroak) tratatutako Npc1-/- saguen biziraupena hobetu zen, n-azetil-D-leuzinarekin (D-enantiomeroak) tratatutako saguen biziraupena ez zen hobetu, eta horrek iradokitzen du NALL dela sendagaiaren forma aktiboa. GM2 gangliosidoen biltegiratze-nahasmenduaren O aldaera (Hexb-/-) antzeko ikerketa batean, n-azetil-DL-leuzinak bizi-itxaropena luzatu zuen saguengan, apalki baina nabarmen.
N-azetil-DL-leuzinaren ekintza-mekanismoa aztertzeko, ikertzaileek leuzinaren bide metabolikoa ikertu zuten animalia mutanteen zerebeloko ehunetako metabolitoak neurtuz. GM2 gangliosidoen biltegiratze-nahasmenduaren O aldaera eredu batean, n-azetil-DL-leuzinak glukosa eta glutamato metabolismoa normalizatzen du, autofagia handitzen du eta superoxido dismutasa mailak (oxigeno aktiboa kentzen duen bat) handitzen ditu. Niemann-Pick gaixotasunaren C ereduan, glukosa eta antioxidatzaileen metabolismoan aldaketak eta mitokondrioen energia-metabolismoan hobekuntzak ikusi ziren. L-leuzina mTOR aktibatzaile indartsua den arren, ez zen mTOR mailan edo fosforilazioan aldaketarik egon n-azetil-DL-leuzinarekin edo bere enantiomeroekin tratatu ondoren sagu-eredu batean edo bestean.
NALLen efektu neurobabeslea kortexeko inpaktuak eragindako garuneko lesioaren sagu-eredu batean ikusi da. Efektu horien artean daude neuroinflamazio-markatzaileak jaistea, kortexeko zelulen heriotza murriztea eta autofagia-fluxua hobetzea. NALL tratamenduaren ondoren, zauritutako saguen funtzio motorrak eta kognitiboak berreskuratu ziren eta lesioaren tamaina murriztu zen.
Nerbio-sistema zentraleko hanturazko erantzuna da lisosoma-biltegiratze-nahasmendu neuroendekapenezko gehienen ezaugarri nagusia. Neuroinflamazioa NALL tratamenduarekin murriztu badaiteke, lisosoma-biltegiratze-nahasmendu neuroendekapenezko askoren sintoma klinikoak, ez bada guztienak, hobetu daitezke. Ikerketa honek erakusten duen bezala, NALLek sinergiak izatea espero da lisosoma-biltegiratze-gaixotasunerako beste terapiekin ere.
Lisosoma-biltegiratze-nahasmendu asko zerebelo-ataxiarekin ere lotuta daude. GM2 gangliosidoen biltegiratze-nahasmenduak (Tay-Sachs gaixotasuna eta Sandhoff gaixotasuna) dituzten haur eta helduekin egindako nazioarteko ikerketa baten arabera, ataxia murriztu egin zen eta mugimendu-koordinazio fina hobetu zen NALL tratamenduaren ondoren. Hala ere, zentro anitzeko, itsu bikoitzeko, ausazko eta plazebo-kontrolatutako saiakuntza handi batek erakutsi zuen n-azetil-DL-leuzina ez zela klinikoki eraginkorra zerebelo-ataxia mistoa (heredatua, ez-heredatua eta azaldu gabea) zuten pazienteetan. Aurkikuntza honek iradokitzen du eraginkortasuna herentziazko zerebelo-ataxia duten pazienteekin eta aztertutako ekintza-mekanismoekin lotutako saiakuntzan bakarrik ikus daitekeela. Gainera, NALL-ek neuroinflamazioa murrizten duenez, eta horrek garuneko lesio traumatikoak eragin ditzake, garuneko lesio traumatikoak tratatzeko NALL-en saiakuntzak kontuan hartu daitezke.
Argitaratze data: 2024ko martxoaren 2a