albisteak

Eosinofilia eta sintoma sistemikoekin lotutako sendagaien erantzuna (DRESS), sendagaiek eragindako hipersentsibilitate-sindromea bezala ere ezagutzen dena, T zelulek eragindako larruazaleko erreakzio kaltegarri larria da, erupzioa, sukarra, barne-organoen inplikazioa eta sintoma sistemikoak dituena, zenbait sendagai denbora luzez erabili ondoren.
DRESS gutxi gorabehera 1.000tik 10.000 pazientetik 1engan gertatzen da botikak hartzen dituztenean, induzitzaile motaren arabera. DRESS kasu gehienak bost botikek eragin zituzten, intzidentziaren arabera ordenatuta: alopurinola, bankomizina, lamotrigina, karbamazepina eta trimetopridina-sulfametoxazola. DRESS nahiko arraroa den arren, ospitaleratutako pazienteen larruazaleko erreakzioen % 23ra arte eragiten du. DRESSen sintoma prodromikoen artean (eosinofiliarekin eta sintoma sistemikoekin botiken erantzuna) daude sukarra, ondoeza orokorra, eztarriko mina, irensteko zailtasuna, azkura, larruazaleko erredura edo goikoen konbinazioa. Fase honen ondoren, pazienteek askotan elgorriaren antzeko erupzio bat garatzen dute, gorputzean eta aurpegian hasten dena eta pixkanaka hedatzen dena, azkenean gorputzeko larruazalaren % 50 baino gehiago estaliz. Aurpegiko edema DRESSaren ezaugarri bereizgarrietako bat da eta belarri-lobuluaren tolestura zeihar bat areagotu edo berria sor dezake, eta horrek DRESS elgorriaren antzeko erupzio ez-konplikatu batetik bereizten laguntzen du.

DRESS duten pazienteek lesio ugari izan ditzakete, besteak beste, urtikaria, ekzema, aldaketa likenoideak, dermatitis exfoliatiboa, eritema, lesio diana-formakoak, purpura, babak, pustulak edo horien konbinazioa. Paziente berean azaleko lesio anitz egon daitezke aldi berean edo gaixotasuna aurrera doan heinean alda daitezke. Azal ilunagoa duten pazienteetan, hasierako eritema agian ez da nabarituko, beraz, arretaz aztertu behar da argiztapen-baldintza onetan. Pustulak ohikoak dira aurpegian, lepoan eta bularrean.

Larruazaleko Erreakzio Kaltegarri Larrien Europako Erregistroaren (RegiSCAR) ikerketa prospektibo eta balioztatu batean, DRESS pazienteen % 56k mukosaren hantura eta higadura arina garatu zuten, eta pazienteen % 15ek mukosaren hantura izan zuten hainbat tokitan, ohikoena orofaringea. RegiSCAR ikerketan, DRESS paziente gehienek gongoil linfatiko sistemikoen handitzea izan zuten, eta paziente batzuengan, gongoil linfatikoen handitzea larruazaleko sintomak baino lehenago ere gertatzen da. Erupzioak bi aste baino gehiago irauten du normalean eta suspertze-aldi luzeagoa izaten du, azaleko desquamazioa denean ezaugarri nagusia. Gainera, oso arraroa den arren, DRESS duten paziente kopuru txiki bat dago erupziorik edo eosinofiliarik gabe egoteko.

DRESSen lesio sistemikoek normalean odola, gibela, giltzurrunak, birikak eta bihotza eragiten dituzte, baina ia organo-sistema guztiak (sistema endokrinoa, gastrointestinala, neurologikoa, begikoa eta erreumatikoa barne) inplikatu daitezke. RegiSCAR ikerketan, pazienteen % 36k gutxienez organo estrakutaneo bat izan zuten inplikatuta, eta % 56k bi organo edo gehiago. Linfozitosi atipikoa da anomalia hematologiko ohikoena eta goiztiarrena, eosinofilia, berriz, gaixotasunaren azken faseetan gertatzen da normalean eta iraun dezake.
Azalaren ondoren, gibela da gehien kaltetzen den organo solidoa. Erupzioa agertu aurretik, gibeleko entzima maila altuagoak gerta daitezke, normalean maila arinagoan, baina noizean behin normalaren goiko mugaren 10 aldiz handiagoak izan daitezke. Gibeleko lesio mota ohikoena kolestasia da, eta ondoren kolestasi mistoa eta hepatozelula lesioa datoz. Kasu bakanetan, gibeleko gutxiegitasun akutua nahikoa larria izan daiteke gibeleko transplantea behar izateko. Gibeleko disfuntzioa duen DRESS kasuetan, patogeno klase ohikoena antibiotikoak dira. Berrikuspen sistematiko batek 71 paziente (67 heldu eta 4 haur) aztertu zituen DRESekin lotutako giltzurruneko sekuela zituztenak. Paziente gehienek gibeleko kalteak aldi berean badituzte ere, 5 pazientetik 1ek giltzurruneko inplikazio isolatua baino ez du aurkezten. Antibiotikoak izan ziren DRESS pazienteen giltzurruneko kalteekin lotutako sendagai ohikoenak, bankomizina izanik giltzurruneko kalteen % 13 eraginez, eta ondoren alopurinola eta antikonbultsiboak etorri ziren. Giltzurruneko lesio akutua kreatinina seriko maila handitzeak edo glomerulu iragazketa-tasa gutxitzeak ezaugarritzen zuen, eta kasu batzuetan proteinuria, oliguria, hematuria edo hirurak izan ziren. Gainera, hematuria edo proteinuria isolatuak soilik egon daitezke, edo gernurik ez ere bai. Kaltetutako pazienteen % 30ek (21/71) giltzurrunetako ordezkapen terapia jaso zuten, eta paziente askok giltzurruneko funtzioa berreskuratu zuten arren, ez zegoen argi epe luzerako sekuelarik ote zeuden. Biriketako inplikazioa, arnasa gutxitzea, eztula lehorra edo biak ezaugarrituta, DRESS pazienteen % 32an jakinarazi zen. Irudi-azterketetan biriketako anomalia ohikoenak interstizio-infiltrazioa, arnasketa-distres akutua duen sindromea eta pleura-isuria izan ziren. Konplikazioen artean, pneumonia interstizio-akutua, pneumonia interstizio-linfozitiko eta pleuritisia daude. Biriketako DRESS askotan pneumonia gisa diagnostikatzen denez gaizki, diagnostikoak zaintza handia eskatzen du. Biriketako inplikazioa duten ia kasu guztiek beste organo solidoen disfuntzio batzuekin batera doaz. Beste berrikuspen sistematiko batean, DRESS pazienteen % 21ek miokarditisa izan zuten. Miokarditisa hilabetez atzeratu daiteke DRESSen beste sintomak baretu ondoren, edo are iraun dezake. Motak miokarditis eosinofiliko akututik (erremisioa tratamendu immunosupresore laburrekoarekin) miokarditis eosinofiliko nekrotizatzaile akuturaino doaz (% 50etik gorako hilkortasuna eta 3-4 eguneko batez besteko biziraupena). Miokarditisa duten pazienteek dispnea, bularreko mina, takikardia eta hipotentsioa izaten dituzte maiz, miokardioko entzima maila altuekin, elektrokardiogramako aldaketekin eta ekokardiografiako anomaliekin batera (adibidez, perikardiko isuria, disfuntzio sistolikoa, bentrikuluko hipertrofia septala eta bibentrikuluko gutxiegitasuna). Bihotzeko erresonantzia magnetikoaren irudiek endometrioko lesioak agerian utzi ditzakete, baina diagnostiko zehatz bat lortzeko, normalean, endometrioko biopsia bat behar da. Biriketako eta miokardioko inplikazioa ez da hain ohikoa DRESS-en, eta minoziklina da eragile eragile ohikoenetako bat.

Europako RegiSCAR puntuazio sistema balioztatu da eta oso erabilia da DRESS diagnostikatzeko (2. taula). Puntuazio sistema zazpi ezaugarri hauetan oinarritzen da: gorputzaren barne-tenperatura 38,5 °C-tik gorakoa; gutxienez bi kokapenetan gongoil linfatiko handituak; eosinofilia; linfozitosi atipikoa; erupzioa (gorputzaren azaleraren % 50 baino gehiago hartzen duena, adierazpen morfologiko bereizgarriak edo sendagaiekiko hipersentikortasunarekin bat datozen aurkikuntza histologikoak); larruazaletik kanpoko organoen inplikazioa; eta erremisio luzea (15 egun baino gehiago).
Puntuazioa -4tik 9ra bitartekoa da, eta diagnostiko-ziurtasuna lau mailatan bana daiteke: 2tik beherako puntuazio batek gaixotasunik ez dagoela adierazten du, 2tik 3ra bitartekoak gaixotasun probablea dagoela adierazten du, 4tik 5era bitartekoak gaixotasun oso probablea dagoela adierazten du, eta 5etik gorako puntuazio batek DRESS diagnostikoa adierazten du. RegiSCAR puntuazioa bereziki erabilgarria da kasu posibleen atzera begirako balioztatzeko, pazienteek agian ez baitituzte diagnostiko-irizpide guztiak guztiz bete gaixotasunaren hasieran edo puntuazioarekin lotutako ebaluazio osoa jaso ez dutelako.

DRESS beste larruazaleko albo-erreakzio larri batzuetatik bereizi behar da, besteak beste, SJS eta erlazionatutako nahasteak, nekrolisi epidermiko toxikoa (TEN) eta impetigo esfoliatzaile orokortu akutua (AGEP) (1B irudia). DRESSen inkubazio-aldia normalean beste larruazaleko albo-erreakzio larri batzuetatik baino luzeagoa da. SJS eta TEN azkar garatzen dira eta normalean 3-4 astetan bere kabuz konpontzen dira, DRESSen sintomak, berriz, iraunkorragoak izan ohi dira. DRESS duten pazienteen mukosaren inplikazioa SJS edo TENetik bereizi behar den arren, DRESSen ahoko mukosaren lesioak normalean arinak dira eta odoljario gutxiago izaten dute. DRESSen ezaugarri den larruazaleko edema nabarmenak bigarren mailako baba katatonikoak eta higadura sor ditzake, SJS eta TEN, berriz, tentsio lateralarekin epidermis osoko esfoliazioagatik bereizten dira, askotan Nikolskyren zeinu positiboa erakutsiz. Aitzitik, AGEP normalean sendagaiaren eraginpean egon eta ordu batzuetara edo egun batzuetara agertzen da eta azkar konpontzen da 1-2 astetan. AGEPen erupzioa kurbatua da eta ile-folikuluetara mugatuta ez dauden pustul orokorrez osatuta dago, eta hori DRESSen ezaugarrietatik desberdina da.
Ikerketa prospektibo batek erakutsi zuen DRESS pazienteen % 6,8k SJS, TEN edo AGEPren ezaugarriak zituztela, eta horietatik % 2,5ek larruazaleko erreakzio kaltegarri larriak zituztela uste zen. RegiSCAR balidazio irizpideen erabilerak baldintza horiek zehatz-mehatz identifikatzen laguntzen du.
Gainera, elgorriaren antzeko erupzio arruntak normalean sendagaiaren eraginpean egon eta 1 edo 2 asteren buruan agertzen dira (berriro esposizioa azkarragoa da), baina DRESS ez bezala, erupzio hauek ez dira normalean transaminasa maila altuekin, eosinofilia handiekin edo sintometatik sendatzeko denbora luzeagoarekin batera egoten. DRESS beste gaixotasun-eremu batzuetatik ere bereizi behar da, besteak beste, hemofagozito linfohistiozitosiarekin, T zelulen linfoma immunoblastiko baskularrarekin eta txertoaren aurkako ostalariaren gaixotasun akutuarekin.

Ez da adituen adostasunik edo jarraibiderik garatu DRESS tratamenduari buruz; dauden tratamendu gomendioak behaketa-datuetan eta adituen iritzietan oinarritzen dira. Tratamendua gidatzeko ikerketa konparatiboak ere falta dira, beraz, tratamendu-ikuspegiak ez dira uniformeak.
Gaixotasunak eragiten dituen sendagaien tratamendu argia
DRESS tratamenduan lehenengo eta funtsezko urratsa kausa-emaitza probableena duen sendagaia identifikatzea eta etetea da. Pazienteentzako botika-taula zehatzak garatzeak prozesu honetan lagun dezake. Botiken taulak eginez, klinikoek modu sistematikoan dokumentatu ditzakete gaixotasuna eragin dezaketen sendagai guztiak, eta sendagaien eraginaren eta erupzioaren, eosinofiliaren eta organoen inplikazioaren arteko denbora-erlazioa aztertu. Informazio hori erabiliz, medikuek DRESS eragiteko probabilitate handiena duen sendagaia baztertu eta sendagai hori erabiltzeari utzi diezaiokete garaiz. Horrez gain, klinikoek beste larruazaleko erreakzio kaltegarri larri batzuen kausalitatea zehazteko erabiltzen diren algoritmoak ere kontsulta ditzakete.

Medikazioak – glukokortikoideak
Glukokortikoide sistemikoak dira DRESSen erremisioa eragiteko eta berragerpena tratatzeko bide nagusia. Hasierako dosi konbentzionala 0,5 eta 1 mg/e/kg artekoa den arren (prednisona baliokidean neurtuta), DRESSerako kortikoideen eraginkortasuna ebaluatzen duten entsegu kliniko falta dago, ezta dosi eta tratamendu-erregimen desberdinei buruzko ikerketarik ere. Glukokortikoideen dosia ez da arbitrarioki murriztu behar hobekuntza kliniko argiak ikusi arte, hala nola erupzioaren murrizketa, eosinofiloen penia eta organoen funtzioaren leheneratzea. Berreraginaren arriskua murrizteko, gomendatzen da glukokortikoideen dosia pixkanaka murriztea 6 eta 12 asteetan zehar. Dosi estandarrak ez badu funtzionatzen, orduan "shock" glukokortikoideen terapia kontuan har daiteke, 250 mg egunean (edo baliokidea) 3 egunez, eta ondoren pixkanaka murriztea.
DRESS arina duten pazienteentzat, kortikoide topiko oso eraginkorrak tratamendu aukera eraginkorra izan daitezke. Adibidez, Uhara et al.-ek jakinarazi zuten 10 DRESS paziente arrakastaz sendatu zirela glukokortikoide sistemikorik gabe. Hala ere, ez dagoenez argi zein pazientek saihestu dezaketen tratamendu sistemikoa segurtasunez, ez da gomendatzen terapia topikoen erabilera zabala alternatiba gisa.

Saihestu glukokortikoideen terapia eta terapia zuzendua
DRESS pazienteentzat, batez ere kortikoideen dosi altuak erabiltzeagatik konplikazioak (infekzioak adibidez) izateko arrisku handia dutenentzat, kortikoideak saihesteko terapiak kontuan hartu daitezke. Zain barneko immunoglobulina (IVIG) kasu batzuetan eraginkorra izan daitekeela jakinarazi den arren, ikerketa ireki batek erakutsi du terapiak albo-ondorioak izateko arrisku handia duela, batez ere tronboenbolismoa, eta horrek paziente asko glukokortikoideen terapia sistemikora aldatzera eramaten ditu. IVIGaren eraginkortasun potentziala bere antigorputzak garbitzeko efektuarekin erlazionatuta egon daiteke, eta horrek birusaren infekzioa edo birusaren berraktibazioa inhibitzen laguntzen du. Hala ere, IVIG dosi handiak direla eta, baliteke bihotz-gutxiegitasun kongestiboa, giltzurrunetako gutxiegitasuna edo gibeleko gutxiegitasuna duten pazienteentzat egokia ez izatea.
Beste tratamendu aukera batzuk mikofenolatoa, ziklosporina eta ziklofosfamida dira. T zelulen aktibazioa inhibituz, ziklosporinak interleukina-5 bezalako zitokinen geneen transkripzioa blokeatzen du, horrela eosinofiloen errekrutatzea eta sendagai espezifikoen T zelulen aktibazioa murriztuz. Ziklosporinarekin tratatutako bost paziente eta glukokortikoide sistemikoekin tratatutako 21 pazienterekin egindako ikerketa batek erakutsi zuen ziklosporinaren erabilera gaixotasunaren progresio-tasa txikiagoarekin, neurketa kliniko eta laborategiko hobekuntzarekin eta ospitaleko egonaldi laburragoekin lotuta zegoela. Hala ere, ziklosporina ez da gaur egun DRESSrako lehen mailako tratamendutzat hartzen. Azatioprina eta mikofenolatoa batez ere mantentze-terapiarako erabiltzen dira, indukzio-terapia baino.
DRESS tratatzeko antigorputz monoklonalak erabili izan dira. Horien artean daude Mepolizumab, Ralizumab eta benazumab, interleukina-5 eta bere hartzaile-ardatza blokeatzen dituztenak, Janus kinasa inhibitzaileak (tofazitinib bezalakoak) eta CD20 aurkako antigorputz monoklonalak (rituximab bezalakoak). Terapia horien artean, interleukina-5 aurkako sendagaiak indukzio-terapia eskuragarriagoak, eraginkorragoak eta seguruagoak direla uste da. Eraginkortasun-mekanismoa DRESS-en interleukina-5 mailen igoera goiztiarrarekin erlazionatuta egon daiteke, normalean sendagai espezifikoen bidez eragiten dena T zelulek. Interleukina-5 eosinofiloen erregulatzaile nagusia da eta haien hazkuntza, bereizketa, errekrutatze, aktibazio eta biziraupenaren arduraduna. Interleukina-5 aurkako sendagaiak normalean glukokortikoide sistemikoak erabili ondoren eosinofilia edo organoen disfuntzioa duten pazienteak tratatzeko erabiltzen dira.

Tratamenduaren iraupena
DRESSaren tratamendua oso pertsonalizatua eta dinamikoki egokitu behar da gaixotasunaren progresioaren eta tratamenduarekiko erantzunaren arabera. DRESS duten pazienteek ospitaleratzea behar izaten dute normalean, eta kasu horien laurden batek zainketa intentsiboko kudeaketa behar du. Ospitaleratzean, pazientearen sintomak egunero ebaluatzen dira, azterketa fisiko osoa egiten da eta laborategiko adierazleak aldizka kontrolatzen dira organoen inplikazioa eta eosinofiloen aldaketak ebaluatzeko.
Alta eman ondoren, asteroko jarraipen-ebaluazioa beharrezkoa da oraindik ere egoeraren aldaketak kontrolatzeko eta tratamendu-plana garaiz doitzeko. Errepikapena berez gerta daiteke glukokortikoideen dosia jaistean edo erremisioaren ondoren, eta sintoma bakar edo organoen lesio lokal gisa ager daiteke, beraz, pazienteak epe luzera eta sakonki kontrolatu behar dira.